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Los depredadores principales del ornitorrinco son los grandes depredadores acuáticos, como los cocodrilos de agua dulce, Goannas (grandes lagartos australianos), ratas de agua, serpientes y búhos poderosos. Además, los zorros, los dingos y los gatos ocasionalmente se aprovechan de los orpiz de orpales, particularmente en áreas donde se han introducido o donde sus poblaciones no son tan abundantes. En regiones con una mayor concentración de poblaciones de ornitros, como la costa oriental de Australia, Goannas, cocodrilos de agua dulce y grandes serpientes representan la mayor amenaza para la supervivencia de estos notables mamíferos semiaquáticos.